RICAURTE, COLOMBIA: Es tarde en la tarde en este pequeño pueblo escondido en los Andes colombianos, cuando Mercedes Triviño, de 82 años, enciende la estufa de leña para comenzar a preparar la cena. El humo llena la casa de dos habitaciones que comparte con seis de sus hijos adultos. 

Francia, de 38 años, uno de los más jóvenes, es el principal sostén de la familia. Ella trae a casa 28,000 pesos colombianos (aproximadamente $10 dólares) por día cosechando papayas en los campos a las afueras de la ciudad. "Realmente gano lo justo para comer y nada más", dice ella. Cuatro de sus hermanos tienen el síndrome X frágil, una condición genética que causa discapacidad intelectual, anomalías físicas y, a menudo, autismo.  

Jair, de 57 años, trabaja junto a Francia cuando puede. Héctor, de 45 años, también es capaz de cuidarse a sí mismo. Víctor, de 55 años, y Joanna, de 35, quienes tienen el síndrome de X y el síndrome de Down frágiles, son menos independientes.

Mientras Mercedes sirve café, en esta tarde de julio, endulzándolo con una buena dosis de azúcar y ofreciendo sus mejores tazas a sus invitados, habla sobre la condición que domina las vidas de su familia y muchas otras personas aquí.  

Su sobrina, Patricia, de 48 años, que vive a pocas cuadras de distancia, cuida a dos hijos adultos y un sobrino con X frágil. Los parientes más lejanos de la ciudad, los Quinteros, también han crecido con la enfermedad. Otros vecinos son adultos con X frágiles que no tienen cuidadores y se cuidan entre sí. 

En Colombia, esta ciudad ha sido conocida durante mucho tiempo como el hogar de los bobos, ‘los tontos’, gracias en parte a una novela de la década de 1980 y más tarde a una serie de televisión que mostraba a familias como los Triviños. Más recientemente, los científicos se han dado cuenta de que es el hogar del mayor grupo conocido de personas con X frágil. Un investigador, el médico genetista Wilmar Saldarriaga-Gil de la Universidad del Valle (Univalle) en Cali, Colombia, ha hecho del Municipio de Ricaurte en el punto focal de su investigación científica.  

Saldarriaga-Gil, cuando de niño vacacionó en un lugar cercano, dice que ha visitado unas cien veces desde mediados de la década de 1990 para rastrear cuánto el X frágil afectó a la ciudad y sus habitantes, y para tratar de comprender los detalles de la biología del síndrome. "Esta es una historia de investigación científica, una historia de mi comunidad, una historia de mi vida", dice.  

La recompensa de la investigación en esta ciudad podría tener impacto global. Causado por mutaciones en un gen llamado FMR1 en el cromosoma X, el síndrome de X frágil es la causa principal de discapacidad intelectual hereditaria en todo el mundo; afecta a uno de cada 2000 hombres y a una de cada 4000 mujeres.  

Y como un solo gen causante del autismo - una condición recalcitrante compleja - el X frágil ha sido el foco de los esfuerzos para desarrollar medicamentos para el autismo. Las proteínas alteradas en las personas con el síndrome también son actores clave en el desarrollo del cerebro. 

En marzo, Saldarriaga-Gil y sus colegas reportaron que al menos el 5% de los residentes aquí tienen la mutación X frágil o la menos severa “premutaciones" que pueden desencadenar esta condición en las generaciones futuras.  

Los portadores de la premutación generalmente escapan a los problemas cognitivos, pero algunos desarrollan síntomas físicos, como temblores y problemas de fertilidad. La investigación podría explicar dicha variabilidad, que podría reflejar cómo la proteína FMR1 codifica, FMRP, interactúa con otras proteínas y vías. 

La escala de las investigaciones de Saldarriaga-Gil es pequeña -Ricaurte solo tiene 58 portadores completos de mutaciones y premutaciones, pero los beneficios de la investigación se deben a que los residentes de la ciudad comparten el mismo entorno y un fondo genético similar, ofreciendo un control natural para algunas variables. "Lo que tienes [aquí] es algo que ciertamente merece una investigación mucho más intensiva", dice Jim Grigsby, psicólogo clínico de la Universidad de Colorado en Denver. 

La obsesión de Saldarriaga-Gil con esta ciudad comenzó en 1980. De niño, pasó los veranos en una casa familiar en Huasano, a 10 kilómetros de distancia. Cuando asistió a la iglesia aquí, no pudo evitar notar a los hombres y mujeres con las orejas grandes y planas que hablaban muy poco o nada. "Todos los que conocen a Ricaurte tenían curiosidad", dice Saldarriaga-Gil. "¿Por qué está sucediendo esto aquí?" .

Al crecer, escuchó muchas historias. Según un habitante, las minas de magnesio cercanas envenenaron el agua subterránea de Ricaurte, dañando las mentes de las personas que la bebían. Los misioneros protestantes de la región advirtieron a los residentes que Dios había enviado ‘la insensatez para castigarlos por adorar a ‘El Divino’, una imagen de Jesús en la iglesia blanca de Ricaurte, en forma de A, que atrae a los peregrinos católicos. "La otra hipótesis fue la brujería de algún tipo", dice Saldarriaga-Gil. En esa versión, las mujeres en la ciudad preparaban una poción de amor que a veces salía mal, produciendo una discapacidad intelectual en lugar de una devoción eterna. El padre de Saldarriaga-Gil le advirtió que nunca bebiera nada ofrecido por una mujer de Ricaurte.

Saldarriaga-Gil finalmente se propuso descubrir la verdad como estudiante de medicina a fines de los años noventa. Su asesor sugirió que las personas aquí podrían tener síndrome de Down. Pero cuando Saldarriaga-Gil hojeó un libro de texto médico de 1000 páginas, vio fotografías de personas que se parecían inquietantemente a un niño que conocía en Ricaurte - Ronald, el sobrino de Patricia Triviño. Las personas en el libro de texto tenían el síndrome de X frágil. 

Para confirmar que el parecido era más que una coincidencia, en 1997, Saldarriaga-Gil tomó muestras de sangre de 28 personas de la ciudad que, según él sospechaba, estaban afectadas, incluido Ronald. Analizó el cariotipo de cada persona, el número y la apariencia de sus cromosomas, inspeccionando sus células sanguíneas con un microscopio. 

En la mayoría de las personas, FMR1 contiene entre seis y 54 repeticiones de un conjunto específico de tres ‘letras’ de ADN, o bases: CGG. En personas con síndrome de X frágil, sin embargo, el gen tiene más de 200 repeticiones. El ADN extra altera el cromosoma X; bajo el microscopio, pequeñas islas parecen desprenderse del cromosoma, haciéndolo parecer frágil. De las 28 personas cuyos cariotipos que Saldarriaga-Gil analizó, 19 mostraron esas islas reveladoras. 

Sin embargo, los portadores de la premutación tienen entre 55 y 200 repeticiones de CGG, muy pocas para ser obvias bajo el microscopio. En 2012, Saldarriaga-Gil decidió tratar de identificar a esos portadores construyendo un cuadro genealógico para rastrear la herencia de la condición a través de las familias de Ricaurte.  

Los portadores de la premutación a menudo han afectado a niños o nietos porque en el X frágil, como en otras condiciones de ‘repetición de tripletes’, como la enfermedad de Huntington- el número de repeticiones generalmente aumenta con las generaciones sucesivas. Saldarriaga-Gil, trabajando hacia atrás desde los individuos afectados, trató de averiguar quién había transmitido la mutación. Sin embargo, ese enfoque no lo llevó muy lejos, porque no tenía una prueba definitiva para las premutaciones. 

El año siguiente, su investigación de cariotipos llamó la atención de expertos en X frágiles, incluido Randi Hagerman, directora médica del Instituto de Investigación Médica de Trastornos del Neurodesarrollo de la Universidad de California, Davis. Ella y sus colegas se ofrecieron a ayudar a detectar los portadores de la premutación mediante el uso de una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que Saldarriaga-Gil no estaba preparado para hacer en su propio laboratorio. La PCR permitiría amplificar y secuenciar el ADN de los residentes. 

Hagerman recuerda haberse sorprendido en Ricaurte al estudiar el X frágil: "Cuando visité esta ciudad por primera vez, estaba rodeada de personas con el síndrome de X frágil, y dije: «Oh, Dios mío, esto es como el punto cero para la X frágil. "El camino de dos carriles a Ricaurte desde Cali atraviesa los campos de caña de azúcar entre los Andes cubiertos de nubes que rodean la ciudad. Saldarriaga-Gil estima que ha conducido la ruta docena de veces en los últimos cinco años. Antes de 2010, el comercio de drogas en Colombia hacía que el viaje fuera peligroso. La región está más segura ahora, dice, pero las montañas aún están repletas de agricultores que cultivan secretamente coca, la materia prima de la cocaína. 

Saldarriaga-Gil hace controles a los residentes con una X frágil cada 2 meses aproximadamente, ofreciendo chequeos de rutina y monitoreando las complicaciones. Durante las múltiples visitas entre 2015 y 2016, él y sus estudiantes también recolectaron muestras de sangre de 926 personas, aproximadamente el 80% de la población. El análisis genético de las muestras llevó a encontrar que aproximadamente el 5% de los residentes de Ricaurte tienen la mutación completa o una premutación. Complementó el trabajo genético registrando historias orales y desenterrando siglos de antigüedad, matrimonios y registros de nacimiento con la ayuda de un historiador local. En última instancia, Saldarriaga-Gil reconstruyó gran parte de la historia del síndrome de la ciudad. 

Un cuadro genealógico difícil de entender ahora domina una de las paredes de su oficina, que abarca nueve generaciones y 420 nombres. Dos grandes familias —los Triviños y los Gordillos— forman su tronco. Saldarriaga-Gil corta líneas a través del difunto y garabatea notas en letra manuscrita donde aún está adivinando parentesco.Un nombre está rodeado por un círculo, con rayos parecidos al sol que se extienden en todas direcciones: Manuel Triviño, que puede ser el bisabuelo de Mercedes. Saldarriaga-Gil dice que sospecha que Manuel fue uno de los colonos originales de la ciudad a principios de la década de 1880 y llevó la premutación a Ricaurte. Todo el mundo aquí con X frágil podría ser su descendiente directo (aunque aún no está claro cómo se extendió la mutación a los Gordillos). Para confirmar ese ‘efecto fundador’, el equipo de Saldarriaga-Gil está realizando un análisis de haplotipos: los científicos están buscando otras variantes genéticas compartidas por personas con la enfermedad, lo que implicaría que todos comparten un antecesor común. 

Saldarriaga-Gil y sus colegas de Univalle también están secuenciando los exomas, las porciones codificantes de proteínas del genoma, de las personas de quienes tomaron muestras de sangre en 2015 y 2016. Esperan aprender cómo la variabilidad genética fuera del gen FMR1 influye en qué tan frágil las mutaciones de X se manifiestan, y por qué las personas con las mismas mutaciones de FMR1 pueden tener resultados tan diferentes. 

Entre las mujeres, el "mosaicismo", en el que las células de una persona no son todas genéticamente idénticas, explica parte de ello. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, cada célula apaga uno de ellos al azar. Si la mayoría de las células de una mujer apagan la copia mutada, es posible que muestre algunos signos externos de la mutación; si la copia normal se cierra con más frecuencia, podría verse más gravemente afectada. El mosaicismo emerge de manera diferente en los hombres, que tienen un solo cromosoma X: algunas de sus células pueden tener la mutación FMR1 completa, más de 200 repeticiones de CGG, mientras que otras terminan con la premutación más corta o con una eliminación completa de la FMR1. 

La variedad de síntomas que resultan de una mutación también podría depender de cómo FMRP interactúa con otras proteínas. FMRP no aparece en personas con la mutación completa, que silencia FMR1. Debido a que la FMRP controla la actividad de casi otras 1000 proteínas, muchas de las cuales son cruciales para las interacciones entre las neuronas, su pérdida puede tener efectos de gran alcance, especialmente durante el desarrollo del cerebro. Pero en personas con la premutación, el impacto de la reducción de proteínas podría ser más o menos grave dependiendo de otras variaciones genéticas. 

Saldarriaga-Gil y sus colegas predicen que los análisis genéticos revelarán que las personas cuyos síntomas de X frágil son similares tienen patrones superpuestos de expresión génica e interacción de proteínas. "Este tipo de población es ideal para este estudio porque estas personas tienen antecedentes genéticos similares", dice el genetista de Univalle Julián Andrés Ramírez Cheyne, quien lidera el estudio del exoma. 

El objetivo final para los investigadores de X frágil es desarrollar tratamientos. Debido a su conexión con la discapacidad intelectual y el autismo, el X frágil ha sido el foco de un programa de desarrollo de drogas extenso, y hasta ahora no ha tenido éxito. Varios candidatos que se mostraron prometedores en los primeros ensayos clínicos fracasaron en ensayos más grandes. Los investigadores están buscando nuevas proteínas o vías para apuntar, y algunas de ellas pueden surgir del trabajo realizado aquí. "La mayoría de los genetistas dirían que hay modificadores genéticos en algunas de estas familias", dice Eric Klann, director del Centro para la Ciencia Neural en la Universidad de Nueva York de la ciudad de Nueva York, “pistas”, dice él, sobre posibles tratamientos. 

Comprender los fundamentos moleculares del X frágil también podría explicar por qué la anestesia general y algunos medicamentos anticonvulsivos son más tóxicos para los portadores de premutación que para las personas típicas. Hagerman dice que le sorprendió la cantidad de portadores de premutación aquí, cuyos síntomas son inusualmente severos. La hermana de Patricia Triviño, Rosaura, de 60 años, por ejemplo, es sorda y muda; su hermana Julieta, de 58 años, tiene convulsiones y usa una silla de ruedas. Hagerman dice que los pesticidas, rociados fuertemente en los campos cercanos, podrían ser los culpables. "Mirar los contaminantes ambientales podría decirnos mucho sobre la vulnerabilidad" en las personas con las mutaciones”, dice. 

Nadie aquí está esperando nuevos tratamientos radicales. Incluso si los residentes pueden ayudar a los investigadores a desarrollar medicamentos, saben que es probable que se encuentren entre los últimos en recibirlos. 

El hijo de Mercedes Triviño, Jair, es uno de los trabajadores más antiguos de los campos de papaya, pero no tiene ninguna queja. A pesar de que su trabajo es arduo, vivir entre otros con síntomas similares le ha dado un grado de libertad que no podría encontrar en ningún otro lugar. Al final de su turno en un caluroso día de julio, Jair llena la parte trasera de una camioneta con fruta. Agita las pesadas cajas una a una, sus brazos retorcidos se flexionan hasta que ha acumulado casi 100. Se detiene para secarse el sudor de la frente y asegura la puerta del camión con un perno de hierro. El conductor arranca el motor mientras Jair salta en la parte de atrás. Jair dice que espera volver al día siguiente "si es el deseo de Dios”. 

De vuelta en la ciudad, Patricia, quien es prima de Jair, dice que lo único que quiere es una buena droga para controlar las convulsiones de su hermana Julieta. Durante años, Julieta ha tomado fenobarbital para controlar sus convulsiones, pero la droga es riesgosa para los portadores de la premutación como ella, que pueden ser particularmente vulnerables a sus efectos neurotóxicos. Las exploraciones que tomó Saldarriaga-Gil muestran que partes del cerebro de Julieta se han contraído, y en las últimas semanas, comenzó a quejarse de dolores de cabeza. Otra de las hermanas de Patricia, Esperanza, de 60 años, que también fue portadora de premutaciones y que confió en fenobarbital durante años, murió en 2015 después de varias convulsiones masivas. Julieta podría tomar medicamentos más seguros, como valproato, pero obtener una receta no ha sido fácil. 

En julio, un nuevo médico que atiende en Ricaurte y otras tres ciudades llega para hacer sus rondas. Al frotar las sienes de Julieta por debajo de su pelo negro recortado, el médico explica que no tiene la documentación correcta para recetar valporato. Ella sugiere que Patricia lleve a Julieta a un médico en Bolívar, a unos 7 kilómetros de distancia. Patricia no es propietaria de un automóvil, y caminar allí le llevaría aproximadamente una hora y media.

Durante meses, Patricia ha suplicado a una ministra de salud local, Viviana Álvarez, que asegure suministros sanitarios básicos y suplementos de proteínas para Julieta, pero sin éxito. Aunque la familia tiene derecho a recibir atención gratuita a través del gobierno, Álvarez dice que tiene las manos atadas: "El seguro de salud toma su tiempo; el problema está en el nivel nacional". El Hospital Santa Ana en Bolívar tampoco puede ayudar mucho. Con solo ocho médicos, atendió 15,000 citas y 5000 visitas a la sala de emergencias en 2017. El director del hospital contrató a un fisioterapeuta para visitar a unas 15 personas con X frágil todos los días de la semana, pero dice que Ricaurte probablemente nunca tendrá su propio médico. 

"Siempre quiero que hagan más", dice Saldarriaga-Gil, aunque él entiende las limitaciones financieras. Trata de llenar los vacíos durante sus visitas y ha reclutado a una organización no lucrativa colombiana para donar ropa y colchones a muchas de las familias. 

Dadas las duras realidades de la vida aquí con el X frágil, algunos residentes han tomado decisiones difíciles sobre el futuro de sus familias. La hija de Rosario Quintero, Sara, tiene la mutación completa, pero no muestra signos del síndrome. Antes de que Sara supiera que era portadora de la mutación, tuvo un hijo, que tampoco parece afectado. Pero después, le cortaron las trompas de Falopio para que no pudiera tener más hijos. Otro transportista, que optó por permanecer en el anonimato, también decidió no tener hijos. 

En la última década aquí, solo han nacido tres niños con X frágil, y muchos con la condición son mayores de 50 años. Atrapados en este valle por dificultades económicas y una geografía inquebrantable, la población con X frágil podría morir lentamente, dice Saldarriaga-Gil. Él está corriendo para entender los secretos del síndrome antes de que eso suceda. 

Esta historia fue producida en colaboración con Spectrum, donde Hannah Furfaro es reportera.